Ревматоидный артрит. Большая биохимическая болтовня. Ч. I I

Ревматоидный артрит: изменить состав суставов
23 июня 2017

Раз четкую мишень аутоиммунного процесса при ревматоидном артрите найти не удается, то и специфического лечения разработать пока нельзя. Можно лишь достаточно надежно купировать воспаление и стараться максимально долго поддерживать у пациента состояние ремиссии. Основные современные стратегии лечения направлены на подбор максимально эффективных противовоспалительных препаратов [20]. Ниже пойдет речь о различных их вариантах.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как ибупрофен и напроксен, уменьшают воспаление и снижают болевые ощущения. Они подавляют активность ферментов циклооксигеназ, которые способствуют выработке простагландинов — веществ, повышающих чувствительность рецепторов к медиаторам боли. К сожалению, у НПВП, как и у любого лекарства, есть побочные эффекты. В результате длительного приема этих препаратов (особенно если они не селективные — Ред.) может развиться поражение слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, что приведет к образованию язв и кровотечениям. Диарея и тошнота также иногда могут сопровождать лечение. Кроме того, подавление выработки простагландинов отрицательно сказывается на функционировании эпителия сосудов, что может привести к инфаркту миокарда, тромбозам и — из-за снижения почечного кровотока — к острой почечной недостаточности.

Кортикостероиды — еще один класс препаратов, уменьшающих воспаление и боль. К ним относится, например, преднизолон. Эти лекарства сильнее НПВП и, соответственно, имеют более серьезные и частые побочные эффекты, такие как сахарный диабет 1 типа [21], ожирение и ломкость костей, вызванная потерей ими кальция. В силу этого кортикостероиды назначают только тогда, когда выраженность симптомов ревматоидного артрита усиливается, а старые методы снятия боли уже плохо помогают.

Как обособленную терапевтическую группу обычно рассматривают так называемые базисные противовоспалительные препараты (БПВП). Очень важно для достижения наилучших отдаленных результатов, чтобы пациент начал принимать эти препараты как можно раньше. Дело в том, что эти средства обладают иммуносупрессивными свойствами, то есть способностью подавлять активность и деление иммунных клеток, а также клеток сустава. Соответственно, аутоиммунный процесс, в буквальном смысле съедающий пораженный ревматоидным артритом сустав, может быть ограничен на ранней стадии. Самыми распространенными и эффективными препаратами из БПВП являются метотрексат, лефлуномид и сульфасалазин.

Эффект от приема БПВП наблюдается у 60% пациентов с ревматоидным артритом, но развивается он очень медленно, поэтому курс приема препарата длится минимум шесть месяцев. Если же за время терапии больной не почувствовал улучшения, то ему, как правило, назначают комбинированное лечение сразу несколькими БПВП. Однако с этой тактикой нужно быть осторожным, так как она заметно повышает вероятность побочных эффектов.

Побочные эффекты БПВП, как правило, затрагивают желудочно-кишечный тракт и кроветворную систему. Дело в том, что БПВП подавляют пролиферацию наиболее активно делящихся клеток нашего организма, то есть иммунных клеток (на чём и основан их терапевтический эффект), но также и других клеток крови (например, мегакариоцитов, из которых образуются тромбоциты, и эритроцитов) и клеток эпителия кишечника, страдающих совершенно незаслуженно.

Биологические препараты — сравнительно новый метод лечения ревматоидного артрита. Они представляют собой антитела или же растворимые рецепторы и благодаря этому могут целенаправленно блокировать определенные молекулы, вовлеченные в развитие ревматоидного артрита. Такими «молекулами-мишенями» могут служить провоспалительные цитокины и рецепторы на поверхности иммунных клеток (рис. 6).

Наиболее распространены препараты, блокирующие провоспалительные цитокины, — антитела к фактору некроза опухолей (ФНО), интерлейкину-6 и интерлейкину-1. К первым относятся, например, инфликсимаб и адалимумаб — моноклональные антитела, связывающие ФНО. Для блокировки ФНО используют и этанерцепт — препарат, состоящий из растворимого рецептора ФНО и Fc-фрагмента антитела (IgG1). Терапевтическое антитело тоцилизумаб блокирует рецептор интерлейкина-6, что также способствует снижению воспаления. Анакинра — генно-инженерная версия белка IL1-RA, естественного антагониста рецептора интерлейкина-1. Присоединяясь к рецептору, анакинра блокирует проведение через него сигнала и, следовательно, запуск воспалительной реакции.

Как уже могли догадаться читатели, в терапии ревматоидного артрита просто невозможно было не воспользоваться средствами, блокирующими костимулирующий сигнал Т-клетке от антигенпрезентирующих клеток. На этом основано действие упомянутого ранее абатацепта, состоящего из молекулы CTLA-4 (блокатора костимулирующих молекул на поверхности антигенпредставляющих клеток) и Fc-фрагмента IgG1.

Поскольку не последнюю роль в патогенезе ревматоидного артрита играют В-клетки, то подавление их активности также может быть достаточно эффективной стратегией лечения. Применение ритуксимаба, препарата на основе моноклональных антител к CD20, приводит к селективному удалению зрелых В-клеток (плазматические клетки, вырабатывающие антитела, не затрагиваются) и уменьшению воспаления.

Применение биологических препаратов в сочетании с БПВП взаимно усиливает их терапевтический эффект, поэтому именно эти две группы препаратов стали самыми значимыми в лечении ревматоидного артрита. Увы, так обстоят дела не во всех странах. Высокая цена биологических препаратов сильно тормозит их повсеместное применение. В России стоимость, например, инфликсимаба составляет около 50 тыс. рублей за 100 мг. Этого недостаточно даже в качестве начальной дозы при лечении, которое предполагает получение пациентом препарата как минимум каждые два месяца в течение года и более [20].

К сожалению, биологические препараты тоже не лишены серьезных побочных эффектов, в первую очередь связанных с отсутствием селективности в блокировке молекул, важных для эффективного иммунного ответа. Применение таких препаратов может вызвать ослабление адекватного иммунного ответа при инфекции. Практически все биологические препараты содержат фрагменты антител, а это может вести к развитию аутоиммунного ответа, в котором они будут играть роль антигенов. Адресное действие и снижение иммуногенности самих лекарств — одни из важнейших задач, которые можно будет решить с помощью новых подходов к разработке биологических препаратов.

Постоянное наблюдение за пациентом с ревматоидным артритом и своевременное изменение стратегии лечения в случае неэффективности того или иного препарата может годами и даже десятилетиями поддерживать состояние ремиссии. Без должного лечения воспаление и связанные с ним симптомы развиваются достаточно быстро, и это может довести до хирургического удаления пораженных суставов.

Новые лекарства — минимум нежелательных реакций при максимуме эффективности

Применение биологических препаратов оказалось самым эффективным методом лечения ревматоидного артрита, однако серьезные побочные эффекты, связанные с системностью их действия, заставляют ученых разрабатывать новые лекарства. Следующей ступенью в эволюции терапии ревматоидного артрита могут стать селективные блокаторы воспаления, лишенные этого недостатка.

В лаборатории Сергея Артуровича Недоспасова, находящейся в Институте молекулярной биологии РАН (Москва), этой проблемой занимаются уже более 10 лет. Одним из возможных способов ее решения ученые считают создание препарата, который блокирует ключевой провоспалительный цитокин, ФНО, продуцируемый лишь определенным типом клеток, например, макрофагами. Такая избирательная нейтрализация позволит снизить воспаление, связанное с ревматоидным артритом, но не повлияет на способность организма противостоять инфекциям.

Для решения этой задачи была получена биспецифическая молекула, которая состоит из антитела, блокирующего ФНО, и второго антитела, связывающегося с молекулой F4/80 на поверхности макрофагов мыши [22]. При создании такой конструкции ученые использовали полученные из ламы и верблюда однодоменные антитела, о биоинженерии которых рассказано в статье Оксаны Горяйновой «От рака вылечит... верблюд!» [23]. Эксперименты на мышах показали, что такие антитела действительно справляются со своей задачей. Конечно, до применения подобных препаратов в лечении реальных пациентов еще очень далеко, но первые шаги на пути к этому уже сделаны.

Пациентские организации

Информационная поддержка, юридическая помощь пациентам, помощь в получении консультаций специалистов, реабилитации, необходимых лекарств — вот несколько направлений деятельности пациентских организаций. Кроме того, общественная организация может стать площадкой для общения и взаимоподдержки пациентов.

В России такой организацией является Российская ревматологическая ассоциация «Надежда». На ее базе во многих городах страны регулярно проходят школы и конференции для пациентов с различными ревматологическими заболеваниями, включая ревматоидный артрит. Кроме того, основная деятельность организации направлена на разработку памяток для пациентов и распространение их как в печатном виде, так и в интернете.

Интернет-форумы — еще один формат общения пациентов. В Рунете существует ресурс revmatikov.net, на котором пациенты могут поделиться историей своей болезни, оставить отзыв о лечебном учреждении и конкретном враче, получить бесплатную консультацию специалистов, узнать о последних методах лечения и даже купить необходимое лекарство. Для многих пациентов, вынужденных из-за болезни вести маломобильный образ жизни, такие форумы становятся жизненно необходимой площадкой для общения единомышленников.

Как минимум одна пациентская организация для больных ревматоидным артритом существует почти в каждой цивилизованной стране. Сайты американских организаций — отличный пример информационного портала, на котором пациенты могут найти всю необходимую информацию о течении заболевания, методах его лечения и диагностики. Вот адреса некоторых удачных проектов, посвященных ревматоидному артриту:

1. Американская общественная организация Arthritis Foundation;


2. Американский колледж ревматологии;


3. Система поддержки пациентов с ревматоидным артритом;


4. Центр для пациентов с ревматоидным артритом при университете Джонса Хопкинса.

На сегодняшний день при своевременной диагностике и адекватном лечении пациент с ревматоидным артритом может вести активный образ жизни достаточно долго, а новые научные разработки помогут ему делать это еще дольше.

Литература

1. Shimek K.J. (2011). Rheumatoid arthritis — an analysis of the global clinical development. Сайт kjshimek;


2. Pouya Entezami, David A. Fox, Philip J. Clapham, Kevin C. Chung. (2011). Historical Perspective on the Etiology of Rheumatoid Arthritis. Hand Clinics. 27, 1-10;


3. Iain B. McInnes, Georg Schett. (2011). The Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 365, 2205-2219;


4. Иммунитет: борьба с чужими и… своими;


5. G Salvador. (2005). p53 Expression in rheumatoid and psoriatic arthritis synovial tissue and association with joint damage. Annals of the Rheumatic Diseases. 64, 183-187;


6. Кто рубит коллагеновый лес;


7. Хороший, плохой, злой, или Как разозлить лимфоциты и уничтожить опухоль;


8. Carolin Hecht, Matthias Englbrecht, Jürgen Rech, Sarah Schmidt, Elizabeth Araujo, et. al.. (2015). Additive effect of anti-citrullinated protein antibodies and rheumatoid factor on bone erosions in patients with RA. Ann Rheum Dis. 74, 2151-2156;


9. GWAS и психогенетика: консорциумы в поисках ассоциаций;


10. S. Kerlan-Candon, B. Combe, R. Vincent, J. Clot, V. Pinet, J. -F. Eliaou. (2001). HLA-DRB1 gene transcripts in rheumatoid arthritis. Clin Exp Immunol. 124, 142-149;


11. Peter K. Gregersen, Jack Silver, Robert J. Winchester. (1987). The shared epitope hypothesis. an approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism. 30, 1205-1213;


12. Fugger L. and Svejgaard A. (2000). Association of MHC and rheumatoid arthritis. HLA-DR4 and rheumatoid arthritis: studies in mice and men. Arthritis Res. 2, 208–211;


13. Daniela Di Giuseppe, Andrea Discacciati, Nicola Orsini, Alicja Wolk. (2014). Cigarette smoking and risk of rheumatoid arthritis: a dose-response meta-analysis. Arthritis Res Ther. 16, R61;


14. Júlia Kurkó, Timea Besenyei, Judit Laki, Tibor T. Glant, Katalin Mikecz, Zoltán Szekanecz. (2013). Genetics of Rheumatoid Arthritis — A Comprehensive Review. Clinic Rev Allerg Immunol. 45, 170-179;


15. От поцелуя до лимфомы один вирус;


16. Ted R. Mikuls, Jeffrey B. Payne, Fang Yu, Geoffrey M. Thiele, Richard J. Reynolds, et. al.. (2014). Periodontitis andPorphyromonas gingivalisin Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis & Rheumatology. 66, 1090-1100;


17. Микробиом кишечника: мир внутри нас;


18. Зоопарк в моем животе;


19. Xuan Zhang, Dongya Zhang, Huijue Jia, Qiang Feng, Donghui Wang, et. al.. (2015). The oral and gut microbiomes are perturbed in rheumatoid arthritis and partly normalized after treatment. Nat Med. 21, 895-905;


20. Каратеев Д.Е. (2007). Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита. Лечащий врач. 2;


21. Сахарный диабет I типа, или охота на поджелудочную железу;


22. Grigory A. Efimov, Andrei A. Kruglov, Zoya V. Khlopchatnikova, Fedor N. Rozov, Vladislav V. Mokhonov, et. al.. (2016). Cell-type–restricted anti-cytokine therapy: TNF inhibition from one pathogenic source. Proc Natl Acad Sci USA. 113, 3006-3011;


23. От рака вылечит… верблюд!.