САМООРГАНИЗУЮЩИЕСЯ СИСТЕМЫ (systemity) wrote,
САМООРГАНИЗУЮЩИЕСЯ СИСТЕМЫ
systemity

Category:

Зарождение научной фармакологии

3.1.3 Фармахимический этап

 3.1.3.1. Зарождение научной фармакологии

Фармакология как собрание знаний о медико-биологических свойствах лекарственных веществ и особенностях их действия на организм существовала с незапамятных времён. В трудах Гиппократа, например, упоминается около 300 лекарственных растений. Сочинение Диоскорида (1 в. н. э.) «Materia medica» вплоть до XIX в. служило одним из основных источников знания о свойства лекарственных веществ. Спустя тысячелетия подавляющая часть лекарственных растений, используемых в медицине Древнего Китая, Индии, Ассирии, Египта, скифской народной медицине, сохранила своё значение в деле лечения различных человеческих недомоганий. В качестве примера можно привести используемые для лечения сердечной недостаточности кардиогликозиды, единственным источником получения которых являются лекарственные растения. Учитывая, что во всем мире сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в общей структуре заболеваемости, эта группа веществ в арсенале медицинских средств до сих пор имеет первостепенное значение.


Гликозиды это - органические соединения, молекулы которых состоят из двух частей: гидрофильного углеводного (пиранозидного или фуранозидного) полимерного остатка и неуглеводного гидрофобного полициклического фрагмента (т. н. агликона). Почти все растительные гликозиды - имбиря, гинкго, турмерика, женьшеня и т.п. обладают выраженными лекарственными свойствами, часто как неспецифические адаптогены, повышающие иммунитет организма. Агликоном кардиогликозидов, оказывающих избирательное кардиотоническое действие на сердечную мышцу, являются сложные по строению производные циклопентанпергидрофенантрена, содержащие в 17-м положении ненасыщенное пятичленное или шестичленное лактонное кольцо. Это справедливо также и для ряда флавоноидов, антрахинонов, кумаринов, алкалоидов, эфирных масел.

Древние египтяне и римляне употребляли морской лук как сердечное и мочегонное средство, греки пользовались желтушником, африканские племена использовали растения для изготовления ядов для стрел и копий. До сих пор многие лекарственные препараты добывают из растений, например, молочко из чертополоха от воспаления печени (Thistle Milk), экстракт из Гингко Билова  и множество других. Пример народнего знания тонкостей фармакогнозии я описал в разделе 7.12. "Куда им до бабушки!". Но что интересно и на первый взгляд трудно объяснимо намеренное игнорирование достижений фармакогнозии, проверенных веками использования. Я писал о том, что препарат гингко билоба спас мне жизнь (см. раздел 7.6. "Ацака"). Я его с огромной пользой принимаю более 30-ти лет для укрепления памяти. Преемственность знаний по использованию лекарственных растений в лечении человека и животных поразительна, однако взгляд на эти знания в последнее столетие претерпел значительные измения, связанные, как с попыткой копирования сложных органических веществ природного происхождения, так и с интенсивными работами по "придумыванию лекарств". О целенаправленном синтезе лекарственных препаратов на основе химических аналогий с физиологически активными веществами природного происхождения в начале и середине XIX веке не могло идти и речи.

Одним из величайших медиков всех времён можно считать грека Клавдия Галена (129-200 гг), который лечил римских аристократов. Ему принадлежит афоризм "Хороший врач должен быть философом". Гален сделал множество открытий в области анатомии, физиологии и фармакологии. Он считал, что очистка растительных экстрактов во многих случаях приводит к снижению или полному элиминированию их лекарственного действия. Суммарные, неочищенные экстракты из растений с тех времён принято называть галеновыми препаратами. В качестве примера можно привести клюкву. Многоплановое лечебное действие клюквы известно издревле. Именно по этой причине химический состав ягод клюквы изучен максимально полно. В них содержатся широкий спектр органических кислот: лимонная, яблочная, бензойная, олеаноловая, хинная, урсоловая и некоторые другие кислоты в относительно малых количествах. Содержатся в клюкве множество других биологически активных веществ, например, антоцианы, катехины, флавонолы и другие биофлавоноиды.

На всех без исключения сайтах, посвящённых клюкве обязательно указывается на то, что клюква - отличный источник витаминов: клюква "очень богата витаминами и полезными веществами, которых нам так недостает зимой! Это, в первую очередь, витамины В1, В2, К, РР и, конечно же, витамин С, которого в клюкве особенно много."(https://www.domashniy.ru/zdorovie/chto_effektivnee_ot_cistita_klyukva_ili_tabletki/). Утверждения о том, что в клюкве много витаминов, можно встретить в каждой без исключения статье, посвященной клюкве. Например, "Клюквой издавна лечили, ревматизм, ангину и другие болезни. Ее богатый витаминный состав помогает при лечении авитаминозов." - https://www.inmoment.ru/beauty/health-body/cranberry-juice.html. На самом же деле в клюкве содержится столько же витаминов, сколько их остаётся на плохо вымытой после обеда деревянной ложке. Сравните с данными по содержанию витаминов в клюкве, приведёнными в Википедии: https://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%9A%D0%BB%D1%8E%D0%BA%D0%B2%D0%B5%D0%BD%D0%BD%D1%8B%D0%B9_%D1%81%D0%BE%D0%BA. Если сравнить эти данные с одной таблеткой поливитамина В-100, выпускаемого фирмой Pipingrock, имеющей сорокалетний опыт производстав витаминов, то окажется, что в одной капсуле В-100 витамина В1 (тиамина) содержится столько же, сколько в 1,1 тонны клюквенного сока, витамина В2 (рибофлавина) столько, сколько содержится в 556 килограммов клюквенного сока. Соответственно, цифры для ниацина (витамина РР) - 110 кг, для витамина В6 (пиридоксина) - 192 кг.

Дело конечно же не в витаминах, которых вообще в соках вопреки повальным уверениям многочисленных дебилов интернета исчезающе мало (http://systemity.livejournal.com/4379774.html), а в уникальном наборе микропримесных количеств биологически активных веществ, уникальным же образом воздействующих на обмен веществ человека. Это, например, отлично "понимают" волки, которые, будучи мясоедами, поднимают себе здоровье путём поедания ягод.

Оснащенные эффективнейшими методами органического синтеза и физико-химического анализа фармацевты не пренебрегают анализом хорошо зарекомендовавших себя народных средств, используя растительного происхождения лекарственные препараты с целью синтезировать аналоги наиболее активных их компонентов. Удачным примером этого направления в фармакологии следует считать историю открытия и синтеза аспирина - ацетата салициловой кислоты. В народе кора молодых ветвей белой ивы давно использовалась как жаропонижающее средство. Получила кора признание и у медиков. Однако галеновые препараты из коры ивы обладали очень серьезным побочным эффектом - вызывали сильную боль в животе и тошноту. В стабильной форме, пригодной для очистки, салициловая кислота была впервые выделена из ивовой коры итальянским химиком Р. Пириа в 1838 году, а синтезирована Ш.Ф. Жераром в 1853 году. В 1859 году профессор химии Г. Кольбе из Марбургского университета расшифровал химическую структуру салициловой кислоты, что позволило в 1874 году открыть в Дрездене первую фабрику по её производству. В 1875 году для лечения ревматизма и в качестве жаропонижающего средства был применён салицилат натрия. Вскоре было установлено его глюкозурическое действие, и салицин начали назначать при подагре.

Принято считать, что в августе 1897 года работавший в лабораториях фирмы Bayer AG Феликс Хоффман, впервые синтезировавший героин, впервые также получил и образцы ацетилсалициловой кислоты в форме, возможной для медицинского применения. Используя метод ацетилирования, он стал первым в истории химиком, кому удалось получить салициловую кислоту в химически чистой и стабильной форме. Хоффман открыл лечебные свойства ацетилсалициловой кислоты, пытаясь найти лекарство для своего отца, страдавшего ревматизмом. Правда, есть свидетельства того, что аспирин был впервые получен Артуром Айхенгрюном, методику которого использовал Хоффман. Так или иныче,  фирма Bayer зарегистрировала новое лекарство под торговой маркой аспирин. В 1971 году фармаколог Джон Вейн продемонстрировал тот факт, что ацетилсалициловая кислота подавляет синтез простограндинов и тромбоксанов (эти вещества являются аутокринными и паракринными липидными медиаторами, которые воздействуют на тромбоциты, эндотелий, матку, тучные клетки и другие клетки и органы). За это открытие в 1982 году ему и двум другим учёным была присуждена Нобелевская премия по медицине, а  в 1984 году ему был присвоен титул рыцаря-бакалавра.

Такова успешная история появления аспирина, заключающаяся в использовании народного средства с целью извлечения и синтеза его активного начала. Аспирин и через сто с лишним лет входит в число лекарственных препаратов, продающихся во всех без исключения аптеках. Что же касается вышеприведённого примера с клюквой, то здесь лечебный эффект её применения связан со взаимным влиянием многочисленных микрокомпонентов, содежащихся в её плодах. Именно галеновые препараты из клюквы оказывают бактерицидное действие и содействуют поддержанию здоровья мочеполовой сферы. Насколько мне известно, таблетки под названием "Клюква (Cranberry)" являются очень бледной копией галеновых препаратов из клюквы. Так, например, фирма Pure Helthland продаёт высокоочищенный экстракт из клюквы, одна таблетка которого соответствует 126 граммам свежей клюквы (https://www.amazon.com/Concentrate-Supplement-Cranberries-Antioxidant-Preservatives/dp/B00NECHDXS/?th=1), Не исключено, что из этих 126 граммов какая-то важная микропримесь попадает в экстракт и "делает погоду". Мне приходилось оценить клюквенный экстракт от другой фирмы. Могу сказать, что действие этого экстракта было равно нулю в сравнении с соком клюквы, который мы в течение многих лет практически ежедневно потребляем в нашей семье.

До начала ХХ века все успехи фармакологии, превращавшие её в область научного знания, так или иначе были связаны с изучением биологически активных компонентов из растительного, животного и минерального сырья. Органическая синтетическая химия, без которой современная фармахимическая промышленность мертва, фактически начала своё существование с 1828 года, когда Фридрих Вёлер впервые синтезировал органическое вещество - мочевину из неорганических субстратов, чем вдохновил химиков на последующие подвиги. В те далёкие времена главной из фармацевтических наук считалась фармакогнозия, которая в переводе с древнегреческого означает "познание лекарств". Фармакогнозия изучала лекарственные средства, получаемые из сырья растительного или животного происхождения (включая продукты жизнедеятельности растений и животных, а также продукты первичной переработки такого сырья - эфирные и жирные масла, смолы, млечные соки и пр.). Изыскания новых лекарственных средств растительного происхождения с целью расширения ассортимента и создания более эффективных лекарств были важнейшим направлением фармакогнозии вплоть до конца ХIХ века.

В рамках фармакогнозии проводились ресурсно-товароведческие исследования лекарственных растений, выявлялись места их произрастаний в дикой природе, потенциальные запасы, ежегодные объёмы заготовок, проводилась стандартизация лекарственного растительного сырья и анализ лечебных лекарственных средств. Фармакогнозия была наиболее активной отраслью фармакологии вплот до первой половины прошлого столетия. Хорошо известны имена таких выдающихся учёных-фармакогностов, как Александр Чирх (Alexander Tschirch) (1856-1939) - немецкий ботаник-анатом, профессор фармакогнозии в Берне, известный своими трудами по анатомии и физиологии растений и растительной химии, в особенности своими исследованиями по хлорофиллу. Его российская ученица А.Ф. Гаммерман (1888-1978) написала учебник по фармакогнозии, который только при её жизни выдержал шесть изданий.
В наше время интерес к научным аспектам фармакогнозии практически угас. Интерес сохранился лишь к чисто прикладным аспектам фармакогнозии у фирм, занимающихся выделением лекарственных препаратов из растительного сырья.

Индустриальная революция, о которой я говорил выше, вызвала к жизни потребность в ускоренном развитии и усовершенствовании лечебной медицины, соответственно, фармакологии. Всё это стимулировало развитие фармакологии и вызывало повышенный интерес к исследованию механизмов действия лекарственных веществ. В середине - конце XIX века начали активно закладываться основы научной фармакологии. В этот период было сделано множество интересных открытий. Франсуа Мажанди, например, исследовал вытяжку из рвотного ореха (Strychnos nux-vomica), содержащую индольные алколоиды стрихнин и бруцин, и  показал, что точкой приложения их конвульсантного действия является спинной мозг. Его работа была представлена в Парижской Академии в 1809 году. В 1842 году, Клод Бернард обнаружил, что стрелы, наконечники которых индейцы бассейна реки Амазонки смазывают вытяжкой из коры дерева Strychnos toxifera, содержащей алкалоид курарин, при попадании в тело человека или животных приводят к смерти в результате остановки стимуляции мышц нервными импульсами. Подобных примеров успешного исследования действия биологически активных веществ в те времена можно привести множество.

И тем не менее,  фармакология как наука до середины XIX не существовала. Формально можно было бы считать возникновение научной фармакологии тогда, когда была организована первая университетская кафедра фармакологии. Это случилось в 1847 году, когда Rudolf Buchheim был назначен преподавателем фармакологии в Дерптском университете (Дерпт - нынешний Тарту) в Эстонии. Буххайм на свои средства построил лабораторию в подвале своего дома. Однако, основателем современной фармакологии как отрасли науки всё же принято считать Oswald Schmiedeberg (1838–1921), который был студентом Рудольфа Буххайма. Шмидеберг был сыном латвийского лесника. Его докторская диссертация по медицине 1866 года была посвящена изучению фармакологии хлороформа и измерению его содержания в крови. В 1869 году он получил кафедру Буххайма, в  1872 году стал преподавателем фармакологии в университете Страссбурга, получив щедрую правительственную поддержку в форме великолепного института фармакологии. В 1869 Шмидеберг показал, что мускарин (алколоид из красного мухомора) оказывает такое же действие на сердце, как электрическая стимуляция блуждающего нерва. В 1878 он издал классический труд "Основы Фармакологии". В 1885 году, он ввел уретан как снотворное средство. Уретан - этиловый эфир карбаминовой кислоты - до сих пор применятся в качестве средства от бессоницы и в качестве противосудорожного и успокаивающего при коклюше.

Именно Шмидебергу фармакология обязана превращением в отрасль науки. За свои 46 лет преподавания в Страссбурге Шмидеберг обучил большинство из тех, кто впоследствие  стали преподавателями в других немецких университетах и в ряде зарубежных странах. Именно, благодаря Шмидебергу, немецкая фармацевтическая промышленность до Второй мировой войны общепризнанно занимала первое место в мире.

Фармацевтическая промышленность, которая в наши дни находится в стадии бурного роста и развития, является сравнительно молодой отраслью индустрии. Для многих наверное будет интересно узнать, что фармахимической науке и практике немногим более ста лет, а т.н. бигфарма исключительно молода, ей не более полувека. Почти до конца XIX столетия производство лекарственных средств в мире было сосредоточено в разобщенных аптеках, в которых провизоры изготовляли препараты по только им известным рецептам, передававшимся по наследству. Арсенал лекарственных препаратов в течение XIX и начала ХХ веков пополнялся за счёт веществ, выделенных из растений, и веществ, синтезированных для различных практических целей, в основном из красителей и полупродуктов их синтеза.


Получилось так, что ближе к концу XIX века богатые инвесторы стали осознавать, что лекарственные препараты становятся всё более перспективным товаром для того, чтобы из денег делать деньги. Это становилось всё более важной движущей силой развития фармакологии, что в итоге выразилось в триумфе фармахимического направления. Идеальным результатом финансирования фармакологических исследований представлялось создание патентованных лекарственных средств. Это обстоятельство предполагало развитие аналитической химии с целью расшифровки строения активных компонентов природных лекарственных средств, развитие органической химии с целью ресинтеза таких активных компонентов в промышленном масштабе, химических модификаций последних в надежде на возможность получения производных, более эффективных, чем исходные вещества, разработку испытательной базы на животных и многое, многое другое. По этой причине, начиная со второй половины XIX века прогресс в развитии фармакологии становился всё более зависимым от финансирования. В наше время эта зависимость приобрела критические формы.




Tags: Медицина
Subscribe
  • Post a new comment

    Error

    Comments allowed for friends only

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your IP address will be recorded 

  • 1 comment